😷 BCG et Coronavirus

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✍ Le vaccin par BCG est-il protecteur contre la Covid-19?

Des questions, quelques réponses, un espoir…

La coronavirus disease 2019 (Covid-19), causée par le severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2), est la première nouvelle pandémie du XXI^e siècle et au début octobre 2020 a déjà coûté la vie à plus d’un million de personnes par le monde. Aucune molécule thérapeutique n’a encore montré son efficacité et aucun vaccin spécifique n’est disponible, bien que plus de 200 candidats vaccins soient actuellement en développement, dont une vingtaine dans les phases cliniques. Les candidats vaccins contre le SARS-CoV-2 sont pour la large majorité basés sur l’induction d’anticorps neutralisant le virus et/ou l’induction de réponses cellulaires protectrices, donc sur l’immunité adaptative. Cependant, à côté de l’immunité adaptative, certains vaccins, notamment les vaccins vivants, comme le bacille bilié de Calmette et Guérin (BCG), peuvent également entraîner l’immunité innée et, de ce fait, sont capables de protéger contre certaines infections de manière non spécifique.¹

Quelles sont les places du BCG en dehors de la tuberculose? 

Le BCG a été initialement développé afin de lutter contre la tuberculose. Il est quasiment centenaire, car il a été administré pour la première fois avec succès en 1921 à un jeune enfant vivant dans une famille dont plusieurs membres étaient atteints de tuberculose. Depuis, il a été largement utilisé dans de nombreux pays et a atteint une couverture vaccinale globale d’environ 80%.² Vers le milieu du XX^e siècle, il est apparu que le BCG a des propriétés intéressantes au-delà de sa capacité de protéger contre les maladies mycobactériennes, comme la tuberculose et la lèpre.³ Ainsi, l’instillation de BCG s’avère être un traitement de choix pour soigner le cancer de vessie non-invasif.⁴ Par ailleurs, plusieurs études ont montré qu’une vaccination avec le BCG à la naissance diminue la mortalité infantile, toutes causes confondues.⁵ En particulier, le BCG semblerait protéger contre des infections respiratoires causées par des virus, telles que le virus respiratoire syncytial ⁶ et autres agents pathogènes.⁷ Ces propriétés bénéfiques non-spécifiques du moins affectés par cette maladie que les pays n’ayant pas de politique de vaccination universelle avec le BCG.⁹ Cependant, ces études écologiques souffrent de nombreux biais potentiels, y compris au niveau de la sélection des pays et le fait que différents pays peuvent être à différents stades de l’épidémie au moment de l’étude. Elles ne tiennent souvent pas compte de la densité de population, du degré d’urbanisation, de l’accès aux soins, de l’éducation et de la fiabilité des données rapportées. Par conséquent, l’Organisation mondiale de la santé met en garde contre des conclusions hâtives et craint qu’un engouement pour l’utilisation du BCG contre la Covid-19 puisse aboutir à une pénurie de BCG important pour la protection contre la tuberculose pédiatrique.¹⁰

Pourtant le BCG a des effets indésirables…

Le BCG est aujourd’hui le vaccin le plus administré au monde, avec plus de 3 milliards de doses déjà injectées. Les effets indésirables graves sont extrêmement peu nombreux. On a bien sûr connu le drame de Lübeck, où en 1930, 72 enfants sur 251 moururent de tuberculose après vaccination. Après, lors du procès appelé procès Calmette, il s’est avéré que le vaccin administré était en fait contaminé avec le bacille de la tuberculose. Il s’agissait donc d’une grave négligence de la part du laboratoire qui fabriquait le vaccin et ce drame n’était pas dû à un problème de sécurité du vaccin. Aujourd’hui nous savons que les effets indésirables graves surviennent quasi exclusivement chez les sujets immunodéprimés. Il est d’ailleurs contre-indiqué pour ces personnes. Il existe néanmoins des effets non-désirables bénins et vu que l’incidence de la tuberculose en France est d’environ 10 sur 100 000 personnes, la vaccination universelle BCG chez les enfants a été abandonnée en 2007, bien qu’elle reste recommandée pour des enfants à risque. Vu les effets bénéfiques non-spécifiques du BCG on pourrait bien entendu regretter cet abandon de la vaccination universelle, mais au moment de cette décision, ces effets étaient très controversés et n’ont pas été pris en considération.

Quelles sont les observations faites aujourd’hui? 

Une étude à large échelle conduite en Israël sur près de 6000 sujets divisés en deux groupes d’âges comparables ne montrait pas d’évidence d’un effet protecteur de la vaccination BCG contre la Covid-19.¹¹ Plus récemment, cependant, de nouvelles études avec une granularité plus fine, basées sur des analyses statistiques rigoureuses et tenant compte des biais potentiels semblent confirmer une corrélation entre le degré de vaccination BCG par pays et une réduction de mortalité liée à la Covid-19.¹² À l’échelle de l’Allemagne, par exemple, la mortalité par Covid-19 était près de 3 fois plus élevée dans les états de l’ex-Allemagne de l’ouest comparés aux états de l’ex-Allemagne de l’est. Cette différence ne pouvait être expliquée que par une différence dans la politique de vaccination BCG. En comparant différents pays européens à statut social similaire mais avec une couverture vaccinale BCG différente et en normalisant par rapport au début de l’épidémie dans le pays, une forte corrélation entre l’indice de vaccination et une réduction de mortalité par Covid-19 a été mise en évidence. Une diminution d’environ 10% de mortalité a été constatée pour chaque augmentation de 10% de l’indice de vaccination BCG Une étude complémentaire montre que la vitesse d’augmentation de cas confirmés et de mortalité au début de l’épidémie dans un pays était plus lente pour les pays avec une vaccination BCG obligatoire que pour les pays sans vaccination obligatoire.¹³ Il fut même spéculé que si les États-Unis d’Amérique avaient introduit la vaccination BCG obligatoire, il y a quelques dizaines années, le nombre de décès par Covid-19 dans ce pays aurait diminué d’environ 80 %. De manière intéressante dans les pays qui avaient arrêté la vaccination BCG obligatoire avant 2000 l’effet protecteur du BCG n’était plus observé, suggérant que le BCG pourrait avoir induit un certain niveau d’immunité de groupe.

Ces données permettent-elles d’établir une relation de cause à effet? 

Non bien entendu. Une association forte entre vaccination BCG et sévérité réduite de Covid-19 observée dans plusieurs études écologiques n’est pas un argument suffisant pour établir une relation de cause à effet entre vaccination et protection contre les formes sévères de Covid-19. Afin d’établir cette causalité, des essais cliniques randomisés sont nécessaires. Quinze essais cliniques randomisés pour étudier l’effet protecteur du BCG contre la Covid-19 sont actuellement enregistrés sur ClinicalTrials.gov, dont un essai réalisé en France, incluant plus de 1000 participants parmi lesquels du personnel de soin fortement exposé au SARS-CoV-2 (NCT04384549). D’autres essais randomisés ont lieu aux Pays Bas, en Australie, aux États-Unis d’Amérique, en Grèce, en Afrique du Sud, au Brésil. D’autres sont prévus au Danemark, en Égypte, au Mexique et en Colombie. Un total de près de 25 000 participants pourrait être inclus dans l’ensemble de ces essais. Cependant, tous ces essais ne font pas appel au même vaccin BCG, Il existe en effet une quinzaine de souches de BCG différentes, se distinguant les unes des autres par des modifications génétiques ¹⁴ et on ne peut dès lors pas exclure que certaines souches soient plus protectrices que d’autres.

Quels sont les sujets inclus dans les essais? 

Comme la Covid-19 grave se caractérise par une exacerbation de l’inflammation ¹⁵ et le BCG est un puissant inducteur de cytokines pro-inflammatoires ¹⁶ on aurait pu craindre que la vaccination avec le BCG puisse en fait davantage accroître la gravité de la maladie. C’est la raison pour laquelle la plupart des études cliniques excluent des sujets déjà infectés par le SARS-CoV-2. D’autre part, le BCG a été utilisé avec succès dans le traitement de pathologies inflammatoires et auto-immunes et a montré des propriétés anti-inflammatoires puissantes dans plusieurs modèles.³ Par ailleurs, une étude rétrospective récemment conduite aux Pays Bas sur des sujets âgés de 18 à 75 ans montre qu’une vaccination par le BCG dans les cinq années qui précédaient l’épidémie Covid-19 n’augmente pas la gravité de la maladie, le taux d’hospitalisation ou de mortalité, comparé aux sujets n’ayant pas été vaccinés avec le BCG pendant la même période de temps.¹⁷
Au contraire, l’incidence de Covid-19 semblait être plus faible dans le groupe ayant eu le vaccin que dans le groupe contrôle. En particulier, l’incidence de fatigue extrême, un des symptômes fréquents du Covid-19, était environ deux fois plus faible dans le groupe BCG que dans le groupe contrôle. Cependant, il n’y avait pas de corrélation entre la survenue de la maladie et le niveau d’immunité innée entraînée par le BCG évaluée par une mesure comparative de cytokines pro inflammatoires des cellules mononucléées du sang stimulées par Staphylococcus aureus (stimulation hétérologue) avant et trois mois après vaccination. Néanmoins, cette étude semble suggérer que la vaccination BCG pourrait avoir un effet bénéfique avec toutes les limites inhérentes aux études rétrospectives, d’autant plus que cette étude ne se basait pas sur une confirmation microbiologique de Covid-19.et il est nécessaire d’attendre les résultats des différents essais cliniques randomisés en cours, ce qui prendra probablement encore plusieurs mois. Si un effet bénéfique peut être démontré grâce à ces études, il sera important de connaître la durée de cette protection hétérologue. L’absence d’effet de la vaccination BCG décrite dans l’étude israëlienne ¹¹ semble indiquer que la durée de protection via l’immunité innée entraînée, si elle existe contre la Covid-19, ne perdure pas pendant des dizaines d’années. L’étude néerlandaise, si elle est confirmée, suggère qu’elle pourrait durer quelque 3 à 4 ans. Par ailleurs, elle pourrait varier d’une personne à l’autre. Néanmoins, si les études randomisées en cours montrent un effet réel de protection contre la Covid-19, au moins contre les formes les plus graves pour quelques années, ce vaccin presque centenaire constituerait une arme puissante pour diminuer l’incidence de la maladie et le taux de mortalité en attendant l’arrivée de vaccins efficaces, plus spécifiques contre le SARS-CoV-2. La vaccination BCG, grâce à ses effets bénéfiques non-spécifiques, pourrait même devenir une approche plus globale de protection contre de nouvelles pandémies qui vont certainement continuer à assaillir l’humanité dans les décennies à venir.

Si l’effet bénéfique est de courte durée: il faudra vacciner plusieurs fois?

Tant que nous n’avons pas les résultats des études randomisées, nous ne pouvons donc pas conclure sur l’effet bénéfique du BCG contre la Covid-19. Par ailleurs, si ces études montrent un effet protecteur, il reste à déterminer la durée de cette protection. Une étude expérimentale d’infection par un autre virus, le virus vaccinal de la fièvre jaune, suggère que l’effet protecteur dû à l’immunité innée entraînée induite par une seule vaccination BCG pourrait durer quelques mois, voire quelques années.¹⁸ Cependant, afin de déterminer la durée de cette immunité innée entraînée, des études à long terme sont évidemment nécessaires.

Références 

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💉 Essais cliniques

📈 Pandémie Covid-19, statistiques mondiales

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📑 Données Publiques Covid19 & BCG

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